实现合规批放行-无菌注射品质量控制
摘要
证明无菌注射剂批次的最终产品放行符合要求，需要使用具有某些共同关键要素的质量控制(QC)仪器。当然，每个QC仪器都必须完成药典或GMP中规定的要求，但除此之外，每个仪器都应该优化以支持合规性，帮助减少人为错误并保持测试结果的数据完整性。本文描述了那些常见的QC仪器元件，并给出了用于合规QC批放行的仪器的最佳实践示例。
介绍
作为无菌注射剂最终批放行记录的一部分，应记录证明:
- 生产环境(洁净室)得到控制并符合要求
- 注射剂本身符合有关污染颗粒的规定
- 用于制造注射剂的水是在控制和合规
应优化所有仪器以支持分析结果的数据完整性，并在FDA 21CFR第11部分1裁决。
洁净室合规
无菌注射剂生产的洁净室合规性指南可在各种良好生产规范指南中找到。世界卫生组织2、欧洲GMP3.和药品检验合作计划(PIC/S)4都同意洁净室的空气必须对≥0.5微米和≥5微米的颗粒进行控制和监测。FDA的cGMP5文件的不同之处在于它只要求监测≥0.5微米的颗粒。在任何情况下，无菌注射用产品的生产商必须知道生产的每批产品将在哪里销售，以确保它们符合相关法规。
洁净室监测过程传统上是一个人工过程，在日常采样中，空气悬浮粒子计数器在洁净室周围移动，依靠计数器操作员确保在每个位置进行的测试是正确的，以证明在测试时洁净室是符合要求的。此外，最终记录的完整性取决于作业者对当天常规环境监测的所有纸质记录进行整理，并将这些记录准确地转录到Excel电子表格或安全数据存储库中。通常，还需要人工计算，因为通常的做法是在每个位置取样相当小的样本，然后将结果乘以一个因子来报告每立方米(m3)的颗粒数，这是所有规则手册所要求的。
图1所示。常规的洁净室环境监测实践是复杂的，充满了出错的机会
可以想象，所有这些手工过程都充满了出错的机会。在为制药洁净室使用优化的现代空气颗粒计数器中，期望洁净室设施常规环境监测制度标准操作程序可以在计数器内部预先配置，从而无需操作员手动配置样品位置名称，计数器运行时间和每个位置的警报。此外，针对该过程优化的计数器还自动计算每立方米的结果，然后通过安全文件传输(如文件传输协议(FTP))将结果以电子格式直接导出到远程文件存储库，而无需用户/操作员进行任何手动数据操作。这样的计数器提供了安全的21CFR part 11记录，以证明洁净室在生产过程中是符合要求的。
图2。遇见一个3400粒子计数器通过FTP安全地输出洁净室例行环境监测电子记录
最终产品颗粒污染合规性
美国药典中关于治疗性蛋白质的章节，USP < 787 >6表明，在肠道外产品中发现的颗粒来源可分为三种来源:内在、外在和内在。固有颗粒污染通常是由于清洁效率低下而引起的小瓶或灌装过程中的污染，而外部颗粒污染通常是从灌装发生的环境引入到小瓶中。固有颗粒在生物制药产品中特别普遍，其中治疗性蛋白质聚集在一起，要么是通过不利的环境条件，如强光、温度，要么是自然地延长时间。
虽然在很大程度上是统一的，但各国和不同产品的肠道微粒检测规则确实各不相同。待分析样品的体积和报告结果的格式因产品而异，例如，疫苗等小体积非注射产品的采样要求与静脉滴注袋等大体积非注射产品的采样要求不同。结果必须以正确的格式计算和表达，例如，每个容器的计数，或每毫升的计数。
虽然通用液体颗粒计数仪器可用于注射产品中的颗粒测试，但由于测试的复杂性范围广，因此针对应用进行优化的计数器更可取。为此测试进行了优化的粒子计数器将内置各种药典测试，并将自动计算合格/不合格结果。由于QC团队倾向于使用他们的产品名称来描述正在测试的样品，优化的颗粒计数器将允许用户通过从下拉菜单中按名称选择产品来选择每个样品所需的测试。
图3。的HIAC 9703 +允许用户根据品牌名称/产品名称选择最终产品质量测试
计数器允许操作员界面驻留在本地pc上，但将结果数据库自动存储在安全的远程服务器上，以确保安全，21CFR第11部分记录，以证明批处理符合要求。
水的纯度
水是肠外生产设施中使用的最大的原材料。水质参数在所有主要药典中都有明确的定义，并在全球范围内普遍统一。
图4。的HIAC 9703 +将最终产品质量测试结果记录存储在远程安全服务器上
一个主要的质量参数是总有机碳(TOC)。与总无机碳(TIC)相比，大多数现代制药级水系统的TOC含量极低，通常在低ppb区域，通常在低ppm区域，这通常是由溶解CO浓度增加引起的2通常通过反渗透造成的水生产工艺。测量TIC和总碳(TC)并从这两个测量中得出TOC水平的通用TOC分析仪通常难以在干扰TIC存在的情况下准确计算TOC。
TC ppm(测量值)- TIC ppm(测量值)= TOC ppb(计算值)
传感器测量TC和TIC的小误差可能导致计算TOC结果的大差异，有时会产生负TOC结果，即测量和报告的TIC值略高于报告的TC值。
关于仪器验证的指南可在国际协调会议指南中找到，我第二季7．本文件明确指导读者对分析技术的特异性进行调查，以确保它可以区分结构密切相关的化合物。这些指南可以帮助用户验证设计用于测量TC和TIC和计算TOC的分析方法是否适合其现场的水质。
与本文中讨论的其他仪器一样，通过安全电子传输(如文件传输协议(FTP))将结果导出到远程21CFR第11部分安全数据存储库的能力最终确定了用于在制药QC应用程序中提供批放行数据的TOC分析仪的优化需求。
图5。的QbD1200粒子计数器通过FTP安全地以电子格式输出WFI测试记录
结论
药品质量控制测试是复杂的，同时也是成功、合规批放行的关键。在选择仪器时，建议QC团队负责人寻找针对药品QC使用进行了优化的仪器，考虑到自动化、预配置的sop、内置的药典测试和安全的电子传输，例如21CFR第11部分电子记录保留的文件传输协议(FTP)。
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